Οι επιστήμονες ανακάλυψαν μια νέα επαναλαμβανόμενη αλληλουχία γονιδιακών συστάδων που εκφράζεται αποκλειστικά σε ανθρώπους και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου.
Η ανακάλυψη, που περιγράφεται λεπτομερώς σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Science Advances, είναι μια σημαντική ανακάλυψη για τη βιολογία του ανθρώπινου γονιδιώματος και έχει ευρείες επιπτώσεις για τη μελλοντική έρευνα στη μεταγραφική ρύθμιση, την ανθρώπινη εξέλιξη και τη μελέτη επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών DNA, σύμφωνα με τους συγγραφείς.
«Αυτή είναι μια απίστευτη ανακάλυψη του πρώτου παράγοντα επιμήκυνσης που επαναλαμβάνεται μέσα στο ανθρώπινο γονιδίωμα και είναι πολύ ειδικά για τα πρωτεύοντα», δήλωσε ο Ali Shilatifard, Ph.D., ο οποίος είναι επίσης διευθυντής του Ινστιτούτου Επιγενετικής Simpson Querrey και καθηγητής Παιδιατρικής.
Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, οι ταχείες εξελίξεις στις τεχνολογίες αλληλούχισης γονιδιώματος έχουν επιταχύνει την έρευνα που διερευνά τη γενετική δομή διαφόρων περιοχών σε όλο το ανθρώπινο γονιδίωμα. Οι μεγαλύτερες περιοχές του ανθρώπινου γονιδιώματος αποτελούνται από επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA, που ονομάζονται γενετική «σκοτεινή ύλη» από ειδικούς, η οποία μέχρι πρόσφατα ήταν μη αναγνωρίσιμη χρησιμοποιώντας την παραδοσιακή τεχνολογία αλληλούχισης DNA μικρής ανάγνωσης.
Η πρόσφατη ανάπτυξη της αλληλούχισης DNA μακράς ανάγνωσης, ωστόσο, επέτρεψε στους ερευνητές, συμπεριλαμβανομένης της ομάδας του Shilatifard, να διερευνήσουν αυτές τις μακρές αλληλουχίες «σκοτεινής ύλης» και να χαρακτηρίσουν το ρόλο τους στη γενετική ποικιλότητα και εξέλιξη.
Στην παρούσα μελέτη, ενώ χαρακτήριζε μια ένωση αναστολέα καρκίνου σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές, η ομάδα του Shilatifard σκόνταψε σε μια ομάδα προηγουμένως μη χαρακτηρισμένων γονιδίων που κωδικοποιούν την πρωτεΐνη Elongin A3 ή ELOA3. Αυτή η πρωτεΐνη είναι στενά συνδεδεμένη με την πρωτεΐνη ELOA, η οποία έχει μελετηθεί προηγουμένως για το ρόλο της στη ρύθμιση της μεταγραφής της RNA πολυμεράσης II (RNAPII), μια διαδικασία απαραίτητη για την έκφραση γονιδίων.
«Γενικά, μια ανθρώπινη πρωτεΐνη κωδικοποιείται από ένα μόνο γονίδιο και στενά συνδεδεμένες πρωτεΐνες μπορούν να κωδικοποιηθούν από ξεχωριστά γονίδια σε διαφορετικές χρωμοσωμικές θέσεις. Ωστόσο, στην περίπτωση του ELOA3, πολλά γονίδια που βρίσκονται στον ίδιο γενετικό τόπο κωδικοποιούν την ίδια πρωτεΐνη, καθιστώντας την ένα ενδιαφέρον θέμα μελέτης», δήλωσε ο Marc Morgan, Ph.D., πρώην αναπληρωτής καθηγητής έρευνας στο εργαστήριο του Shilatifard στο FSM και τώρα επικεφαλής επιστήμονας στο St. Jude Research Children’s Hospital και συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
Σε συνεργασία με το εργαστήριο του Evan Eichler, Ph.D., καθηγητή Επιστημών Γονιδιώματος στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον, οι ερευνητές ανακάλυψαν περαιτέρω ότι το σύμπλεγμα γονιδίων ELOA3 είναι μοναδικό για ανθρώπους και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου και ότι ο αριθμός των επαναλήψεων γονιδίων ELOA3 ποικίλλει ανάλογα με το άτομο και μεταξύ των ειδών πρωτευόντων.
«Μπορεί να έχετε 52 αντίτυπα, εγώ μπορεί να έχω 27 αντίτυπα, κάποιος άλλος μπορεί να έχει 32 αντίτυπα. Δεν ξέρουμε γιατί, αλλά γνωρίζουμε ότι υπάρχουν διαφορετικές μονάδες επανάληψης σε κάθε άτομο και αυτή η επαναλαμβανόμενη μονάδα διατηρείται σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των πρωτευόντων θηλαστικών», δήλωσε ο Shilatifard.
«Αυτές οι παρατηρήσεις μας οδήγησαν να προτείνουμε ότι το σύμπλεγμα γονιδίων ELOA3 έχει υποστεί συντονισμένη εξέλιξη και ομογενοποίηση γονιδίων στα είδη πρωτευόντων θηλαστικών που εξετάσαμε», πρόσθεσε ο Morgan.
Χρησιμοποιώντας τεχνικές βιοχημείας πρωτεϊνών, η ομάδα διαπίστωσε ότι το ELOA3 σχηματίζει ένα ξεχωριστό πρωτεϊνικό σύμπλεγμα από την πρωτεΐνη ELOA για τη ρύθμιση της μεταγραφής RNAPII μέσω μοναδικών βιοχημικών μηχανισμών.
«Η ανακάλυψη του ELOA3 ως νέου παράγοντα επιμήκυνσης RNAPII ειδικά για πρωτεύοντα όχι μόνο ενισχύει την κατανόησή μας για τη βιολογία του ανθρώπινου γονιδιώματος, αλλά ανοίγει επίσης ένα παράθυρο για στοχευμένο σχεδιασμό φαρμάκων στον καρκίνο. Η δυναμική φύση του επαναλαμβανόμενου συμπλέγματος ELOA3 θα μπορούσε να είναι μια αντανάκλαση του μοναδικού ρόλου του στη ρύθμιση της μεταβλητότητας της γονιδιακής έκφρασης μεταξύ των ατόμων», δήλωσε ο Saeid Mohammad Parast, Ph.D., μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο Shilatifard και συν-επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, τα επόμενα βήματα περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό του πού και πότε το ELOA3 εκφράζεται στα γονιδιώματα ανθρώπων και πρωτευόντων πλην του ανθρώπου και τον πιθανό ρόλο του στην ανάπτυξη αναπτυξιακών διαταραχών και ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.
«Λαμβάνοντας υπόψη την εξελικτική διατήρηση αυτού του γονιδιακού συμπλέγματος μεταξύ των πρωτευόντων, θα μπορούσε να ρίξει φως στους μηχανισμούς γονιδιακής ρύθμισης που είναι μοναδικοί στην ανθρώπινη εξελικτική γενεαλογία», δήλωσε ο Morgan.